segunda-feira, 23 de junho de 2014

Glúten: sensibilidade e permeabilidade intestinal — Parte 3




Esse é o terceiro e último post da série sobre glúten, sensibilidade e permeabilidade intestinal. Para melhor compreensão, a leitura dos posts anteriores dessa série é recomendável. Então, para quem ainda não leu, aqui estão os links:


Agora, vamos ao estudo mais recente.

No effects of gluten in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates [1]



O estudo

Foram recrutados pacientes com síndrome do intestino irritável, com mais de 16 anos, cujos sintomas da doença eram bem controlados com uma dieta isenta de glúten. Nenhum dos indivíduos apresentava doença celíaca, mas, por melhorarem dos sintomas a partir do consumo de uma dieta sem glúten, foram considerados como pacientes que apresentavam sensibilidade ao glúten.

O estudo foi um ensaio clínico randomizado, cruzado, duplo-cego e controlado por placebo – padrão ouro para se testar o efeito de qualquer tipo de tratamento. O termo randomizado significa que todos os pacientes foram aleatoriamente alocados para os grupos experimentais, enquanto que a expressão cruzado diz respeito ao fato de que cada indivíduo participou de cada um dos grupos experimentais — diminuindo a probabilidade de haver influência a partir de variações interindividuais. Duplo-cego refere-se ao fato de que nem os participantes e nem os pesquisadores sabiam quais indivíduos receberiam qual tipo de tratamento; para isso, pessoas não diretamente relacionadas ao estudo tiveram que acompanhar os procedimentos para, ao final do estudo, relatar quais indivíduos, em cada momento, receberam quais tipos de tratamento. Controlado por placebo quer dizer que houve um grupo placebo no experimento, ao qual os grupos de tratamento são comparados.

Nas duas primeiras semanas, todos os 37 participantes foram instruídos a seguir uma dieta sem glúten e reduzida em FODMAPs. O termo FODMAPs (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols) se refere a carboidratos e polióis (alcoóis que naturalmente apresentam gosto doce) que não são muito bem digeridos pelas nossas próprias enzimas e, por isso, ficam disponíveis para que as bactérias no nosso intestino possam fermentar essas substâncias. Essa estratégia de uma dieta com baixa quantidade de FODMAPs foi utilizada porque pacientes com síndrome do intestino irritável, como os que foram recrutados para o estudo, parecem ser mais sensíveis que pessoas normais a esses compostos [2,3,4].

Após esse período, cada paciente passou, em três momentos distintos, por três tratamentos diferentes: placebo (16 g/dia de whey protein), glúten reduzido (2 g/dia de glúten + 14 g/dia de whey protein) ou glúten elevado (16 g/dia de glúten). Cada tratamento durou 1 semana. Independente do tratamento, todos os pacientes mantiveram o restante da dieta isenta de glúten e reduzida em FODMAPs — a qual foi devidamente seguida por todos os participantes, de acordo com os dados coletados pelos pesquisadores.

Houve, ainda, um período de “re-teste”. Vinte e dois indivíduos, do total de 37, foram novamente estudados — dessa vez por 3 dias — para que o efeito dos três grupos experimentais fosse novamente testado. Essa etapa foi conduzida para testar a reprodutibilidade da fase experimental prévia que durou 1 semana. Foram utilizadas as mesmas quantidades de whey protein e glúten em cada grupo.


Resultados

A adesão a uma dieta isenta de glúten e, ao mesmo tempo, reduzida em FODMAPs diminuiu de forma significativa os sintomas nesses pacientes nas primeiras duas semanas do estudo:


Figura 1
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Como pode ser observados na figura 1, todos os pacientes melhoraram seus sintomas com uma dieta reduzida em FODMAPs. Aqueles que apresentavam piores sintomas naturalmente tiveram uma melhora mais significativa nesses sintomas (quanto maior for o valor no eixo Y, mais intensos são os sintomas na escala AVS). Com isso, é possível perceber também que, após essas duas semanas, o relato de sintomas adversos foi mais homogêneo entre os participantes.

Entretanto, como visto nas figuras 2 e 3, quando os pacientes receberam qualquer um dos tratamentos (whey, glúten reduzido + whey ou glúten elevado), praticamente todos os sintomas foram exacerbados novamente:


Figura 2
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Figura 3
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Ou seja, até mesmo o consumo de whey protein, e não apenas de glúten, foi capaz de induzir aumento nos sintomas dos participantes do estudo. Alguns dos sintomas avaliados, como visto na figura acima, foram dor abdominal, inchaço abdominal, cansaço e náusea.


Variabilidade entre os indivíduos

O desenho cruzado do estudo em questão foi essencial para se perceber diversos fatores importantes para explicar os resultados encontrados nesse estudo.

Alguns pacientes que apresentaram muitos sintomas com o consumo de glúten na fase de 1 semana do estudo apresentaram menos sintomas após o “re-teste” de 3 dias. E o contrário também aconteceu: alguns pacientes que apresentaram poucos sintomas na fase de 1 semana, com o consumo de glúten, apresentaram mais sintomas no “re-teste” de 3 dias. Ao mesmo tempo, alguns pacientes que apresentaram sintomas com o consumo de whey protein, durante a fase de 1 semana, deixaram de apresentar parte dos mesmos sintomas durante o “re-teste” de 3 dias.


Figura 4
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Além disso, segundo os próprios pesquisadores, a primeira fase de 1 semana do tratamento pode ter sido muito estressante para os pacientes, devido aos inúmeros testes aos quais foram submetidos em cada um desses 7 dias. Tal rigorosidade sobre os participantes pode ter contribuído para que os sintomas se exacerbassem ou para que um possível efeito nocebo surgisse. E, na minha opinião, toda a variabilidade observada nesse estudo, junto aos resultados relativamente bastante conflitantes também observados no estudo anterior do mesmo grupo de pesquisadores [5], é muito provável que um efeito nocebo de fato tenha ocorrido em ambos os estudos. Além dos resultados em si já serem de difícil interpretação, a elevada probabilidade de um efeito nocebo dificulta ainda mais a correta visualização e explanação do real efeito do glúten e dos FODMAPs em indivíduos diagnosticados com sensibilidade ao glúten.

De qualquer maneira, individualmente falando, muitos pacientes não tiveram seus sintomas exacerbados com o consumo do glúten. E vale ressaltar que o glúten utilizado nesse estudo não era tão “purificado” como o utilizado no estudo anterior [5] — provavelmente simulando de forma mais fidedigna o glúten como ele é consumido nos alimentos que são fonte dessa proteína.


FODMAPs

Juntando os resultados desse estudo com os obtidos no estudo prévio [5] do mesmo grupo de pesquisadores, que comentei no post anterior dessa série, o que parece mais plausível é que pacientes com sensibilidade ao glúten apresentam, na verdade, sensibilidade a FODMAPs.

Como informação adicional, os autores do estudo mencionam que alguns pacientes relataram intolerância a um (38% dos pacientes) ou mais (27% dos pacientes) alimentos que contêm FODMAPs. Tais dados possivelmente fortalecem a possibilidade de intolerância a FODMAPs, e não ao glúten, nesse grupo de pacientes. Ou pelo menos uma sensibilidade maior a FODMAPs do que ao glúten.

Entretanto, algumas ressalvas importantes:

1) Todos os pacientes desse estudo tinham síndrome do intestino irritável. Boa parte dos pacientes com essa doença apresenta intolerância a alimentos que contêm glúten. Apesar disso, certamente existem diversos pacientes sem síndrome do intestino irritável que apresentam sensibilidade a alimentos que contêm glúten. Os resultados apresentados por esse estudo devem ser colocados em contexto apenas para esse grupo de indivíduos — pelo menos por enquanto, com as evidências científicas que temos.

2) Alguns pacientes que referem ter ou que são diagnosticados com sensibilidade ao glúten apresentam sintomas diferentes daqueles que foram avaliados nesse estudo, incluindo: dor de cabeça, dor muscular, vermelhidão na pele e formigamento nas mãos e pés. Levando em consideração que a síndrome do intestino irritável é caracterizada basicamente pelos sintomas gastrointestinais referidos pelos pacientes, é possível que sensibilidade ao glúten e sensibilidade a FODMAPs sejam duas condições diferentes. Nesse sentido, pacientes com síndrome do intestino irritável podem, na maior parte dos casos, apresentar sensibilidade a FODMAPs, enquanto que outros pacientes podem de fato apresentar sensibilidade especificamente ao glúten. Não dá pra dizer ao certo, uma vez que os dois estudos que temos para nos dar ideia sobre esse assunto foram feitos com pacientes que possuem síndrome do intestino irritável.

3) É possível que o efeito do glúten em pacientes com sensibilidade a essa proteína seja dependente da quantidade de FODMAPs da dieta; ou seja, poucos FODMAPs da dieta talvez sejam insuficientes para que o glúten possa exercer efeitos adversos, enquanto que o aumento de FODMAPs na dieta faça com que o glúten seja mais reativo nessas pessoas que apresentam algum tipo de sensibilidade. Além disso, é muito provável que a maior ou menor sensibilidade a FODMAPs, dependendo do indivíduo, seja determinante para se avaliar o possível efeito “sinérgico” do glúten na sensibilidade a alimentos com glúten e/ou alimentos com FODMAPs.

4) Existe também a possibilidade de que a adoção de uma dieta reduzida em FODMAPs possa alterar a quantidade e os tipos de bactérias no intestino dos participantes da pesquisa [6,7]. Essa modificação nas bactérias do intestino (microbiota intestinal) pode ser determinante no desencadeamento de sintomas, seja pelo glúten ou por FODMAPs.


Considerações finais

Com dados conflitantes e ainda relativamente escassos, parece não ser possível dizer que a sensibilidade ao glúten, da forma como é atualmente classificada, seja de fato uma doença cujos sintomas são desencadeados especificamente pelo glúten. Ao contrário, as evidências existentes sugerem que os FODMAPs possivelmente até tenham um papel mais relevante — pelo menos em pacientes que reconhecidamente muitas vezes respondem de forma negativa ao consumo de alimentos que contêm glúten (indivíduos com síndrome do intestino irritável).

Isso não quer dizer que pacientes que apresentam sintomas com o consumo de glúten, e melhora desses sintomas com a retirada do glúten da dieta, não devam restringir o consumo de alimentos que contêm essa proteína. Muito pelo contrário, na verdade é até prudente que essas pessoas restrinjam o consumo de glúten. Até porque a principal fonte de glúten na nossa dieta, o trigo, é um alimento que também contêm FODMAPs, e que, portanto, deveria ser restringido numa dieta reduzida em FODMAPs.

Além disso, a restrição no consumo de alimentos que contêm glúten, principalmente aqueles derivados do trigo (pães, biscoitos doces e salgados, bolos e massas em geral), é que a qualidade da dieta pode aumentar de forma significativa. Isso é verdade principalmente porque os alimentos que contêm glúten normalmente são nutricionalmente muito pobres, com baixíssimas quantidades de vitaminas e minerais. E o ideal não é trocar esses alimentos por pães e bolos sem glúten, por exemplo, porque esses produtos também não apresentam uma qualidade nutricional elevada — muitas vezes contendo inúmeros aditivos químicos ou sintéticos. A substituição deve ser feita por alimentos ricos nutricionalmente, como hortaliças, tubérculos e frutas.

Por fim, o consumo e a sensibilidade ao glúten estão associados ao desenvolvimento de inúmeras outras doenças, tais como fibromialgia [8,9], autismo [10,11], diabetes tipo 1 [12,13], depressão [14,15], ataxia [16,17] e esquizofrenia [18]. Mais importante do que a relação entre o glúten e essas patologias é o fato de que a restrição no consumo de glúten é capaz de melhorar os sintomas (e em alguns casos levar à remissão) em todas elas [9,10,12,15,17,18] — e possivelmente em diversas outras doenças relacionadas.

Tudo isso é muito relativo e provavelmente muito variável, dependendo de cada pessoa e das características da doença. Mas se você possui alguma dessas doenças ou suspeita que o o consumo de alimentos com glúten pode estar relacionado a algum sintoma, a restrição é sempre uma alternativa que deve ser levada em consideração.


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Referências

1. Biesiekierski JR, et al. No effects of gluten in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates. Gastroenterology. 2013;145(2):320-8.e1-3.

2. Staudacher HM, et al. Comparison of symptom response following advice for a diet low in fermentable carbohydrates (FODMAPs) versus standard dietary advice in patients with irritable bowel syndrome.  J Hum Nutr Diet. 2011;24(5):487-95.

3. Ong DK, et al. Manipulation of dietary short chain carbohydrates alters the pattern of gas production and genesis of symptoms in irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(8):1366-73.

4. Gwee KA. Fiber, FODMAPs, flora, flatulence, and the functional bowel disorders. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(8): 1335-6.

5. Biesiekierski JR, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2011;106(3):508-14.

6. Simrén M, et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut. 2013;62(1):159-76.

7. Carroccio A, et al. Non-celiac wheat sensitivity is a more appropriate label than non-celiac gluten sensitivity. Gastroenterology. 2014;146(1):320-1.

8. Rodrigo L, et al. Remarkable prevalence of coeliac disease in patients with irritable bowel syndrome plus fibromyalgia in comparison with those with isolated irritable bowel syndrome: a case-finding study. Arthritis Res Ther. 2013;15(6):R201.

9. Isasi C, et al. Fibromyalgia and non-celiac gluten sensitivity: a description with remission of fibromyalgia. Rheumatol Int. 2014. [Epub ahead of print].

10. Pennesi CM, Klein LC. Effectiveness of the gluten-free, casein-free diet for children diagnosed with autism spectrum disorder: based on parental report. Nutr Neurosci. 2012;15(2):85-91.

11. Lau NM, et al. Markers of Celiac Disease and Gluten Sensitivity in Children with Autism. PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e66155.

12. Sildorf SM, et al. Remission without insulin therapy on gluten-free diet in a 6-year old boy with type 1 diabetes mellitus. BMJ Case Rep. 2012;2012

13. Visser J, et al. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci. 2009;1165:195-205.

14. Peters SL, et al. Randomised clinical trial: gluten may cause depression in subjects with non-coeliac gluten sensitivity - an exploratory clinical study. 

15. Carr AC, et al. Depressed mood associated with gluten sensitivity—resolution of symptoms with a gluten-free diet. N Z Med J. 2012;125(1366):81-2.

16. Genius SJ, Lobo RA. Gluten sensitivity presenting as a neuropsychiatric disorder. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:293206

17. Hadjivassiliou M, et al. Dietary treatment of gluten ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(9):1221-4.

18. Kalaydjian AE, et al. The gluten connection: the association between schizophrenia and celiac disease. Acta Psychiatr Scand. 2006;113(2):82-90.



segunda-feira, 9 de junho de 2014

Glúten: sensibilidade e permeabilidade intestinal — Parte 2




No primeiro post dessa série, definimos alguns conceitos importantes para a compreensão do tema em questão. Agora, vamos discutir alguns estudos para entender o efeito que o glúten exerce sobre pessoas com doença celíaca e pessoas com sensibilidade ao glúten.

Para se (re)familiarizar com esses conceitos importantes, é recomendável que o post anterior da série seja (re)lido.


Alimentos com glúten x Sintomas

Precisamos começar com um fato: o consumo de alimentos com glúten é capaz de gerar sintomas tanto em pessoas com doença celíaca como em indivíduos que possuem o que chamamos de sensibilidade ao glúten. Não estamos falando do glúten isolado, mas de alimentos que contêm glúten, como trigo, centeio e cevada.

No entanto, apesar de se conhecer os motivos pelos quais se dá o surgimento de sintomas nos pacientes celíacos (principalmente por causa do aumento na inflamação no intestino) — até mesmo porque a doença celíaca já é uma patologia estudada há muitas décadas —, ainda não se sabe exatamente como surgem os sintomas em indivíduos com sensibilidade ao glúten.

A partir dessas dúvidas, algumas hipóteses foram e ainda são levantadas. Uma delas, e talvez a principal, é a de que o consumo de glúten a partir de alimentos fonte dessa proteína levaria ao aumento na inflamação e na permeabilidade intestinal — tanto na doença celíaca como na sensibilidade ao glúten.

Então vamos ver o que os estudos dizem sobre o efeito do glúten na inflamação e na permeabilidade intestinal, tanto na doença celíaca como na sensibilidade ao glúten.


Glúten, células e permeabilidade intestinal

Antes de tudo, mais um conceito. Zonulina é uma proteína que se encontra entre células intestinais, numa área chamada zona de oclusão (tight junction, em inglês). A função da zonulina é controlar quão juntas, ou “grudadas”, as células intestinais estão uma nas outras. Quanto maior for a ativação da zonulina, maior é o espaço que há entre as células (menos juntas estão as células), ou seja, maior é a permeabilidade intestinal. Além disso, quando a zonulina que se encontra entre as células intestinais é estimulada, ela é liberada e acaba por cair no sangue — levando ao aumento na concentração sanguínea de zonulina.

Ok, então vamos à história. Ela começa com o seguinte estudo:

Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines [1]

Esse é um estudo com células. Parte da pesquisa foi realizada com células extraídas de pacientes com doença celíaca e de pacientes sem doença celíaca; a esse tipo de experimento com células isoladas de organismos vivos, como é o caso, nós damos o nome de ex vivo. A outra parte do estudo foi realizada com culturas de células intestinais, ou seja, células cultivadas em laboratório; esse tipo de experimento nós chamamos de in vitro.

O que os pesquisadores fizeram foi expor todos esses tipos de células à proteína gliadina, que nada mais é do que a fração reativa (responsável por desencadear os sintomas em pacientes celíacos) do glúten.

Foi observado o seguinte:
  • As culturas de células liberaram zonulina e tiveram aumento na permeabilidade entre células adjacentes.
  • As células extraídas de pacientes com doença celíaca apresentaram aumento muito grande na liberação de zonulina e na permeabilidade intestinal.
  • As células extraídas de pacientes sem doença celíaca também apresentaram aumento na liberação de zonulina e na permeabilidade intestinal.
  • As células de pacientes celíacos, mesmo antes da exposição à gliadina (glúten), já apresentavam permeabilidade intestinal consideravelmente superior quando comparadas às células dos indivíduos sem a doença.

E esse último ponto é muito importante. Essa informação mostra que, “naturalmente”, pacientes com doença celíaca já apresentam aumento da permeabilidade intestinal, enquanto que isso não ocorre em indivíduos sem a doença. Não dá para ter certeza, mas é também possível que pacientes com sensibilidade ao glúten, mesmo que tenham maior permeabilidade intestinal quando comparados a indivíduos "normais", também tenham menor permeabilidade intestinal do que pacientes celíacos. Assim, esse já seria um grande ponto de divergência entre as duas condições, possivelmente representando também uma grande diferença na resposta ao glúten.

A partir desse estudo, muita gente já conclui que o consumo de glúten causa aumento na permeabilidade intestinal tanto em pacientes celíacos como em pessoas sem doença celíaca. “Morte ao glúten!"...

Conclusão muito precipitada essa. Esse é um estudo com células. Cé-lu-las isoladas. Não reflete praticamente em nada um organismo vivo, principalmente porque existem milhares de fatores que poderiam influenciar a resposta das células intestinais ao glúten em um ser vivo. Parte do estudo foi in vitro e a outra parte ex vivo. Esses dois tipo de estudo servem apenas para gerar hipóteses — e, em alguns casos, para explicar mecanismos de efeitos já existentes.

A questão é que, antes desse trabalho com células, nenhum estudo em humanos havia sido conduzido, então não se pode dizer que o efeito observado nas células isoladas é o mesmo que seria em humanos. Mas agora temos uma hipótese gerada a partir desse estudo: o consumo de glúten poderia causar aumento na permeabilidade intestinal em humanos, mesmo em indivíduos sem doença celíaca. Será?


Glúten, humanos e permeabilidade intestinal

Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity [2]

Nesse estudo, os pesquisadores recrutaram indivíduos com doença celíaca e sensibilidade ao glúten, além de pessoas saudáveis que não apresentavam qualquer tipo de reação com o consumo de glúten (grupo controle).

Não houve intervenção nessa pesquisa, o que significa dizer que nenhum dos participantes recebeu glúten, ou alimentos com glúten, para que os experimentos fossem realizados. Os pesquisadores apenas estudaram o grau de permeabilidade intestinal e o nível de inflamação no intestino de cada um dos três grupos (doença celíaca, sensibilidade ao glúten e controle).

Os resultados:
  • Maior permeabilidade intestinal em pacientes com doença celíaca do que em indivíduos controle.
  • Menor permeabilidade intestinal em pessoas com sensibilidade ao glúten do que em indivíduos controle.
  • Dois marcadores inflamatórios (IL-6 e IL-21) foram encontrados aumentados em celíacos comparados aos indivíduos controle.
  • Um outro marcador inflamatório (TLR2) estava aumentado nos pacientes com sensibilidade ao glúten comparados ao grupo controle.

Obs.: os marcadores de inflamação que estavam aumentados nos pacientes celíacos são muito mais significativos do que o marcador aumentado nos indivíduos com sensibilidade ao glúten.

Resumindo:
  • Doença celíaca = aumento na permeabilidade intestinal, além de provável aumento na inflamação.
  • Sensibilidade ao glúten = não há aumento na permeabilidade intestinal, mas possível aumento na inflamação.

Entretanto, cabe uma ressalva importante. Não é referido no artigo se os pacientes com sensibilidade ao glúten estavam ou não consumindo glúten nos dias próximos às realizações dos experimentos. Dessa forma, não é possível afirmar com certeza se a permeabilidade intestinal não aumentada em pacientes com sensibilidade ao glúten se dá: 1) porque o glúten de fato não aumenta a permeabilidade intestinal nesses indivíduos, caso eles estivessem comendo glúten nos dias próximos à realização dos experimentos; ou 2) o fato deles estarem numa dieta isenta de glúten faz com que o possível efeito que o glúten tenha no aumento da permeabilidade intestinal nesses indivíduos não possa ser percebido.

Mas o próximo estudo elucida essa dúvida, então vamos a ele...

Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial [3]

Os pesquisadores escolheram, como participantes do estudo, pacientes com síndrome do intestino irritável que tinham algum grau de sensibilidade ao glúten, mas que não possuíam doença celíaca. Esses pacientes estavam todos numa dieta sem glúten anteriormente ao início da pesquisa.

O objetivo do estudo foi basicamente avaliar o efeito do consumo de glúten nos sintomas, permeabilidade intestinal e inflamação nesses pacientes. Em outras palavras, avaliar o efeito do glúten em indivíduos com o diagnóstico de sensibilidade ao glúten.

Para isso, os pacientes foram divididos em dois grupos: glúten e controle. Durante 6 semanas, o grupo glúten recebia pão e muffin sem glúten adicionado de glúten isolado, enquanto o grupo controle recebia apenas pão e muffin sem glúten (sem adição do glúten isolado). Além disso, o restante da dieta de todos os indivíduos era isenta de glúten.

Os resultados:
  • Grupo glúten = 68% (13 do total de 19) dos pacientes disseram que seus sintomas não foram devidamente controlados.
  • Grupo controle = 40% (6 do total de 15) dos indivíduos referiram não ter os sintomas devidamente controlados.
  • Não houve diferença nos marcadores de inflamação ou permeabilidade intestinal.

Houve diferença no percentual de indivíduos que referiram não controlar muito bem os sintomas quando comparamos o grupo glúten com o grupo controle (68% x 40%). Ou seja, assim como era de se esperar, mais pessoas (com sensibilidade ao glúten) que consumiram glúten relataram piores sintomas.

Mas será que o percentual de pessoas que não conseguiram devidamente controlar os sintomas, no grupo que consumiu glúten, não deveria ser maior? Eu acredito que sim, justamente porque todos esses pacientes foram considerados como sensíveis ao glúten antes do início do estudo. Ou seja, se eles são sensíveis, por que não houve um percentual mais próximo de 80, 90 ou até mesmo 100% desses pacientes relatando dificuldade no controle dos sintomas?

Além disso, vale ressaltar que a diferença na dificuldade de controle dos sintomas não foi muito grande entre os grupos: 68% x 40%. E mais: o percentual de indivíduos que não consumiram glúten e que referiram sintomas foi muito elevado – sendo que, na realidade, se esses pacientes realmente apresentam sensibilidade ao glúten propriamente dito, esse valor percentual deveria ser algo próximo a zero.

Então o que pode estar acontecendo?

Na minha opinião, o que esses estudos (principalmente o último) sugerem é que os pacientes com sensibilidade ao glúten na verdade apresentam sensibilidade a alguma substância ou componente presente em alimentos que contêm glúten.

No dia a dia das pessoas com sensibilidade ao glúten, elas consomem alimentos que são fonte de glúten — principalmente o trigo. Assim, quando alguém relata apresentar sintomas após o consumo de pão, por exemplo, e melhora dos mesmos sintomas quando deixa de comer esse alimento, é precipitado dizer que foi o glúten o responsável pelo desencadeamento dos sintomas. A pessoa não comeu glúten, ela comeu um alimento que contêm glúten.

Há diversos outros compostos no trigo (e em outros cereais que contêm glúten), como oligossacarídeos e aglutininas, que também podem causar reações e sintomas adversos em pessoas suscetíveis.


Considerações finais

As evidências mostrando que o glúten por si só é o culpado pelo desencadeamento de sintomas ou pelo aumento na permeabilidade intestinal em pacientes com sensibilidade ao glúten são muito fracas. Entretanto, ainda não é possível descartar que o consumo de alimentos com glúten causem sintomas nesses pacientes. 

Na verdade, relatos clínicos e anedóticos sugerem que pacientes com a sensibilidade ao glúten realmente apresentam reações adversas com o consumo de alimentos que contêm glúten, melhorando os sintomas quando esses alimentos são evitados.

O estudo do próximo post, o mais recente de todos esses, vai nos ajudar a esclarecer um pouco mais esse assunto.


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Posts da série:


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Referências

1. Drago S, et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006;41(4):408-19.

2. Sapone A, et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011;9:23.

3. Biesiekierski JR, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2011;106(3):508-14.



segunda-feira, 2 de junho de 2014

Glúten: sensibilidade e permeabilidade intestinal — Parte 1




Um estudo recentemente publicado sobre glúten tem repercutido bastante na mídia e nas redes sociais. Resumidamente, a pesquisa avaliou o efeito do consumo e da retirada do glúten na dieta de indivíduos com sensibilidade ao glúten, mas que não apresentavam doença celíaca.

Mas o que está sendo devidamente exposto e interpretado sobre esse estudo? O que sabemos sobre a sensibilidade ao glúten?

O objetivo dessa série de posts relacionada ao glúten é falar principalmente sobre esse estudo recente. Mas, antes de entrarmos em detalhes, vamos primeiro entender alguns conceitos importantes.


Glúten

O glúten é uma proteína. Mais especificamente, o glúten é uma prolamina, proteína rica nos aminoácidos prolina e glutamina. Ele é muito valorizado na culinária, por ser capaz de conferir elasticidade, consistência e facilitar o crescimento de pães e massas. Muitos vegetarianos também prezam pelo glúten, uma vez que é uma fonte de proteína relativamente barata e de fácil acesso — apesar de não ser uma fonte de proteína "completa", ou seja, o glúten, como proteína, não é tão bem aproveitado pelo corpo como as proteínas das carnes, dos ovos ou dos laticínios. (O sabor também é bem "diferente"; quem já provou sabe).

Entre as fontes alimentares, o glúten pode ser encontrado em três cereais: trigo, centeio e cevada. Está contido também em cereais híbridos de algum desses três, como o triticale, ou em produtos derivados desses cereais, como o malte.

Atualmente, é amplamente aceito que a proteína semelhante ao glúten encontrada na aveia é diferente do glúten encontrado no trigo, no centeio e na cevada. Isso acontece porque a aveia pertence a tribo, gênero e espécie diferentes dos três cereais que contêm glúten em sua composição. Apesar disso, e de alguns estudos já terem demonstrado que o consumo de aveia pode ser seguro em pacientes com doença celíaca, algumas pesquisas já verificaram que certos cultivares de aveia, mas não todos, podem causar reações adversas em pacientes celíacos [1,2,3].

Além disso, já foi verificado que a aveia e produtos derivados (farinha e farelo de aveia, por exemplo), inclusive no Brasil, muitas vezes estão contaminados com traços de trigo, centeio ou cevada, aumentando seu risco de causar reações indesejáveis em indivíduos celíacos [4,5,6]. Por esses motivos, talvez não seja uma boa ideia os pacientes celíacos arriscarem o consumo de aveia, até porque mesmo não havendo reações adversas com algum produto contendo aveia em determinado momento, ninguém garante que o mesmo produto, da mesma marca, não estará contaminado numa próxima vez (por contaminação, por exemplo).

E por que o glúten é problemático? Porque ele não é uma proteína facilmente digerida, exatamente por ser rica em sequências dos aminoácidos prolina e glutamina. Nossas enzimas digestivas têm dificuldade para digerir esse tipo de sequência de aminoácidos. A digestão desfavorecida de glúten no trato gastrointestinal resulta na formação de peptídeos (pequenos fragmentos de proteína) não digeridos — sendo que o normal, na maioria das vezes, é que as proteínas sejam completamente digeridas em aminoácidos, e não em peptídeos. São esses peptídeos que provocam a reação ao glúten em pessoas com doença celíaca.


Doença celíaca

A doença celíaca é uma patologia desencadeada pelo consumo de glúten em pessoas geneticamente suscetíveis.

O glúten, ao chegar até o intestino dos portadores de doença celíaca, deflagra uma resposta imunológica que aumenta a inflamação e danos às vilosidades desse órgão, normalmente levando a quadros de diarreia, dor e distensão abdominal e perda de peso pela má absorção de nutrientes. Os sinais e sintomas da doença celíaca normalmente são intensos e severos, e a única forma de controlar a doença é através da restrição do consumo de glúten.

O diagnóstico de doença celíaca é definido através de uma série de testes específicos para essa patologia, como pela verificação da presença, no sangue, de anticorpos anti-transglutaminase tecidual e pela realização de uma biópsia intestinal.

Uma atual corrente de pensamento defende que a doença celíaca seria uma doença auto-imune, sendo desencadeada, entre outros fatores, pelo aumento na permeabilidade intestinal — a qual, por sua vez, seria decorrente do consumo de glúten em pessoas suscetíveis [7,8].


Permeabilidade intestinal

A permeabilidade intestinal, como o nome sugere, nos diz o quanto nosso intestino está permeável, ou seja, o quanto ele “permite” ou não a passagem de determinadas substâncias.

Em condições normais, o intestino absorve, através de receptores ou canais em suas células, todos aqueles compostos e substâncias que o corpo julga serem necessários ou essenciais. Ao mesmo tempo, tudo que o organismo não precisa é “passa direto” pelo intestino até ser excretado nas fezes. Tudo isso acontece porque as células intestinais — que se encontram “grudadas” umas nas outras — não permitem que nenhuma partícula  ou substância estranha passe entre elas.

Entretanto, algumas condições específicas, como o estresse ou a ingestão de toxinas, assim como o desbalanço entre bactérias boas e bactérias ruins no intestino (mais sobre esse assunto em posts futuros), podem fazer com que a permeabilidade intestinal aumente. Nesses casos, o aumento na permeabilidade intestinal, por sua vez, pode acarretar na passagem de substâncias indesejadas do intestino para a corrente sanguínea. A presença de compostos estranhos dentro do nosso corpo leva, então, à ativação “indevida” do sistema imunológico, podendo causar inflamação e danos a diversos órgãos e tecidos.

Existem ainda diversos outros problemas relacionados ao aumento na permeabilidade intestinal, mas por enquanto ficaremos apenas com doença celíaca e sensibilidade ao glúten.


Sensibilidade ao glúten

A sensibilidade ao glúten, diferentemente da doença celíaca, é uma condição ainda pouco conhecida pela ciência, e por isso não se sabe muito sobre sua etiologia ou patogênese. Assim, não há um consenso sobre a definição exata do que de fato seria a caracterização da sensibilidade ao glúten.

De forma semelhante à doença celíaca, os sinais e sintomas também parecem ser desencadeados pelo consumo de glúten (a terminologia "parece" foi utilizada aqui exatamente porque o novo estudo questiona essa hipótese — mais sobre isso nos dois próximos posts!). Entretanto, os sinais e sintomas na sensibilidade ao glúten são menos específicos e variam muito de indivíduo para indivíduo, incluindo dores abdominais, diarreia, fadiga, constipação, dormência nas extremidades, dores de cabeça, vermelhidão na pele, dores musculares etc.

Apesar de alguns sintomas semelhantes e de também ser desencadeada pelo consumo de alimentos que contêm glúten, ainda não existe qualquer evidência mostrando que indivíduos com sensibilidade ao glúten apresentam os danos às vilosidades intestinais que ocorrem na doença celíaca. E essa talvez seja a grande diferença entre a sensibilidade ao glúten e a doença celíaca.

Para o diagnóstico de sensibilidade ao glúten, primeiro são realizados testes para a exclusão da possibilidade do paciente ter doença celíaca ou, ainda, alergia ao trigo. Depois, realizam-se testes com a introdução e remoção de glúten na dieta. Verificando que o paciente melhora os sintomas ao retirar o glúten da dieta e piora com seu consumo, desde que a doença celíaca e a alergia ao trigo tenham sido excluídas como hipóteses diagnósticas, pode-se dizer que o sujeito apresenta algum tipo de sensibilidade ao glúten — ou, de forma conceitualmente mais correta, sensibilidade a (pelo menos alguns) alimentos que contêm glúten.

Dois artigos científicos para quem quiser saber um pouco mais sobre a sensibilidade ao glúten:
  • Non-celiac gluten sensitivity [9]
  • Non-celiac gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders [10]

É possível que o autodiagnóstico de sensibilidade ao glúten tenha aumentado consideravelmente nos últimos anos, principalmente devido ao crescente número de dietas que recomendam a exclusão do glúten. Muita gente sem sensibilidade certamente se incluiu nessa categoria por acreditar que o glúten por si só faz mal — mesmo em pessoas sem doença celíaca. Veremos nos próximos posts se isso realmente é verdade ou não.


Em breve...

O assunto é extenso, e por isso será dividido em 3 partes. No próximo post, comentaremos os estudos mais importantes que avaliaram o efeito do glúten e sua relação com doença celíaca, sensibilidade ao glúten e permeabilidade intestinal.

Após essa parte, poderemos entrar em detalhes no estudo mais recente e “polêmico”.


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Posts da série:


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Referências

1. Arentz-Hansen H, et al. The molecular basis for oat intolerance in patients with celiac disease. PLoS Med. 2004;1(1):e1.

2. Real A, et al. Molecular and immunological characterization of gluten proteins isolated from oat cultivars that differ in toxicity for celiac disease. PLoS One. 2012;7(12):e48365.

3. Silano M, et al. Diversity of oat varieties in eliciting the early inflammatory events in celiac disease. Eur J Nutr. 2013 Nov 19. [Epub ahead of print]

4. Thompson T. Gluten contamination of commercial oat products in the United States. N Engl J Med. 2004 Nov 4;351(19):2021-2.

5. Koerner TB, et al. Gluten contamination in the Canadian commercial oat supply. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(6):705-10.

6. Vieira EL. Determinantes de glúten em cultivares brasileiros de aveia e produtos derivados [dissertação]. Florianópolis: Universidade Federal de Santa Catarina. 2001.

7. Visser J, et al. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci. 2009;1165:195-205.

8. Fasano A. Leaky gut and autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2012;42(1):71-8.

9. Lundin KE, Alaedini A. Non-celiac gluten sensitivity. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2012;22(4):723-34.

10. Catassi C, et al. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013;5(10):3839-53.